Borderlands 2 cuenta la historia de cuatro nuevos buscadores de la Cámara en su lucha por liberar Pandora de las garras de Jack el Guapo, el astuto, ingenioso, carismático y despreciable presidente de la Corporación Hyperion.
A lo largo de su viaje se encontrarán con rostros familiares del primer juego, entre los que destacan los cuatro buscadores de la cámara originales (Roland, Lilith, Brick y Mordecai) y una gran cantidad de personajes nuevos.
El juego se sitúa 5 años después de su anterior título Borderlands. Jack el guapo, antagonista principal, ha tomado la corporación Hyperion, y se ha autoproclamado dictador de Pandora tras haber encontrado "La Cámara". El nuevo grupo viaja en tren en busca de La Cámara. Pero resulta ser una trampa de Jack pues quiere eliminar a todos los buscadores de la cámara, y el vagón donde viajaban resulta ser un vagón lleno de explosivos, pero los buscadores sobreviven a este atentado, al ser rescatados por Clap-Trap, deciden continuar con su búsqueda de la cámara, y asesinar a Jack y traer de vuelta la paz a Pandora.
